Début de la vie spirituelle et ses études

Période d'ascèse à Manresa (1522-1523)
Arrivé au monastère bénédictin de Montserrat en Catalogne, il se confesse à un père d’origine française, le père Chanon, et passe trois jours en prières. Dans la nuit du 24 mars 1522, dans un geste de rupture avec son ancienne vie de soldat, il accroche ses habits militaires et ses armes devant la statue de la Vierge noire. Il veut reprendre la route de Barcelone vêtu d’un simple tissu, une espèce toile, avec une corde en guise de ceinture. Mais, meurtri par son voyage, par ses blessures mal cicatrisées, éprouvé par l’ascèse, étant soit bloqué par la peste qui sévit à Barcelone, soit désireux d’éviter le cortège du nouveau pape Adrien VI (ancien précepteur de Charles Quint) qui se rend de Madrid à Rome, il passe plusieurs mois dans une grotte près de Manresa en Catalogne.
Il pratique le plus rigoureux ascétisme. Il mène cette vie d'ermite jusqu’au début de 1523, commençant la rédaction de ce qui deviendra les Exercices spirituels. Depuis sa « conversion », Ignace a pris l’habitude de consigner dans des carnets les extraits les plus frappants des textes qu’il lit. Lors de son séjour à Manresa, il prend l’habitude de consigner ses expériences dans une sorte de journal intime qui deviendra l’un des livres clés de la spiritualité ignatienne.

Pèlerinage en Terre sainte (1523) et retour à Barcelone (1524)
Au début de 1523, il prend comme « pèlerin de Dieu » la route de la Terre sainte. Le 20 mars 1523, il embarque à Barcelone vers l’Italie.
À Rome, il reçoit la bénédiction du pape Adrien VI, puis continue son périple en passant par Venise, parvenant finalement à Jérusalem, où il ne reste que trois semaines en septembre 1523, avant d'être prié par les frères franciscains de quitter le pays.
Il rentre en Italie, alors théâtre de guerre entre les armées espagnoles et françaises, et se retrouve à Venise où il se convainc de l’absolue nécessité d’étudier pour enseigner. Après la méthode religieuse mise au point dans les Exercices, la conviction du rôle des études est une autre caractéristique du projet d'Ignace de Loyola. Il est de retour à Barcelone en mars 1524.

Étudiant à Barcelone, Alcalá et Salamanque (1524-1528)
Il consacre les onze années qui suivent aux études. Il reprend d'abord des cours de base de grammaire et de latin à Barcelone. En 1526, il en sait assez pour suivre les cours de philosophie et de théologie à l’université d’Alcalá de Henares. Foyer intellectuel brillant du royaume de Castille, cette université rassemble des alumbrados (« illuminés » empreints de mystique, liés à la réforme franciscaine) et conversos ou « nouveaux chrétiens » (juifs ayant opté pour le catholicisme en 1492), qui marquent le climat spirituel de cette époque.
Ses progrès dans la compréhension des mécanismes de l’enseignement et sa capacité à dominer intellectuellement même des gens plus érudits que lui par l’usage du « discernement », le distinguent. Mais sa personnalité rigoureuse et entière et son attitude réformatrice lui créent des ennemis. À Barcelone, il est sévèrement battu, et son compagnon tué, à l’instigation de notables vexés de ne plus être admis dans un couvent réformé par Ignace. À Alcalá, un inquisiteur, le grand vicaire Figueroa, qui le suspecte d’illuminisme, le harcèle constamment, allant jusqu’à le faire emprisonner pendant quelques semaines.
À la fin de 1527, encouragé par Alonso III Fonseca, archevêque de Tolède, il rejoint l'université espagnole la plus prestigieuse, l’université de Salamanque. Mais il y subit aussi de vives attaques, en particulier de la part de l’Inquisition et des dominicains. Aussi, en février 1528, il décide de partir pour Paris, où il va vivre pendant sept ans.